Duchenne : à Guyancourt, SQY51 fait réapparaître de la dystrophine dans deux biopsies

À Guyancourt, SQY Therapeutics a publié le 5 novembre des résultats intermédiaires de SQY51, son traitement expérimental contre la myopathie de Duchenne. Deux biopsies musculaires réalisées chez les deux premiers participants à terminer la phase 2a à 10 mg/kg montrent une restauration de 4 à 5 % de dystrophine, une protéine presque absente avant traitement. Les injections avaient pourtant dû être interrompues pendant plusieurs mois en 2025 après plusieurs réactions graves suspectées.

Certaines mutations du gène DMD empêchent les cellules de produire une dystrophine fonctionnelle. SQY51 utilise un oligonucléotide antisens, une courte séquence synthétique qui se fixe sur le pré-ARN messager et conduit la cellule à exclure l’exon 51 lors de sa maturation. Ce saut peut rétablir le cadre de lecture et permettre la fabrication d’une dystrophine raccourcie, mais potentiellement fonctionnelle. Environ 13 % des personnes atteintes de Duchenne présentent des mutations compatibles avec cette approche.

Le saut d’exon n’est pas nouveau. L’eteplirsen (Exondys 51), un autre oligonucléotide antisens ciblant le même exon, a reçu une autorisation accélérée aux États-Unis en 2016. En 2018, l’Agence européenne des médicaments a recommandé de refuser son autorisation de mise sur le marché, estimant que son efficacité et sa sécurité n’étaient pas suffisamment démontrées. Elle jugeait notamment que la production de dystrophine observée ne suffisait pas à établir un bénéfice clinique.

SQY Therapeutics mise sur une chimie différente, le tricyclo-ADN (tcDNA), avec des oligonucléotides conjugués à un lipide. Les travaux précliniques sur cette plateforme ont montré une diffusion dans les muscles squelettiques et le cœur de souris et de primates non humains. Cette distribution intéresse le développement d’un traitement pour une maladie qui atteint aussi le cœur et les muscles respiratoires. Les biopsies humaines publiées à ce stade concernent toutefois le muscle prélevé : elles ne démontrent pas encore une distribution dans ces autres tissus.

La société rapporte également une baisse d’environ 60 % de la créatine kinase dans l’ensemble de la population étudiée. Cette enzyme est libérée dans le sang lorsque les fibres musculaires sont lésées. Chez les participants non ambulants, les baisses de créatine kinase et de myomésine-3 atteignent jusqu’à 80 %.

Pour les participants ambulants traités à 25 mg/kg, des données individuelles suggèrent un maintien des performances au test de marche de six minutes et au test de course de dix mètres sur trois ans. Ces observations restent exploratoires. AVANCE-1 est un essai ouvert, sans groupe témoin. Douze participants sont entrés en phase 2a ; au moment de la présentation, cinq l’avaient terminée, six la poursuivaient et un avait quitté l’étude.

Le registre européen des essais cliniques retrace deux interruptions. En mars 2024, les injections avaient été suspendues après une non-conformité concernant la date de péremption d’un lot de SQY51. Le 14 mars 2025, une nouvelle suspension, motivée par la sécurité, a suivi trois suspicions d’effets indésirables graves inattendus chez trois participants : une protéinurie potentiellement liée au traitement, une thrombose veineuse cérébrale de grade 4 et une polyglobulie. Les injections ont repris le 5 novembre 2025, après une révision du protocole.

Le communiqué du 5 novembre 2026 décrit plusieurs cas de protéinurie glomérulaire, entièrement ou partiellement réversibles. Une biopsie rénale a révélé une néphropathie à lésions glomérulaires minimes. Une polyglobulie, caractérisée par une augmentation excessive des globules rouges, a été observée chez tous les participants sauf un. Plusieurs ont nécessité des saignées thérapeutiques. Le communiqué rapporte aussi un cas de thrombose veineuse cérébrale associé à la polyglobulie, résolu sans séquelles, sans préciser s’il correspond à l’épisode signalé lors de la suspension de mars 2025.

À dose identique par kilogramme, l’exposition au médicament peut être jusqu’à 2,5 fois plus élevée chez les participants plus âgés et non ambulants que chez les plus jeunes qui marchent encore. L’entreprise a donc adapté les doses : les participants sont répartis entre trois niveaux, 10, 16 et 25 mg/kg, selon leur exposition individuelle plutôt que leur seul poids.

Le projet remonte au début des années 2000, à la rencontre de chercheurs, dont Luis Garcia, et de parents d’enfants malades réunis dans deux associations. En 2015, ces associations fondent SQY Therapeutics pour prendre part au développement de médicaments. Pendant dix ans, les activités de recherche sont hébergées dans les locaux de l’UFR de santé Simone-Veil de l’UVSQ. L’entreprise les transfère dans son propre laboratoire au parc Ariane, à Guyancourt, en août 2025. Inauguré en novembre, le bâtiment de 850 m² comptait alors 22 collaborateurs.

On y synthétise des oligonucléotides tcDNA sur mesure et on les évalue sur des cultures cellulaires. Le laboratoire dispose aussi d’un plateau de biochimie équipé pour la spectrométrie de masse et la microscopie à fluorescence, ainsi que de réacteurs de préindustrialisation.

L’essai clinique se déroule à l’hôpital Raymond-Poincaré de Garches, dans les Hauts-de-Seine. À Guyancourt, SQY Therapeutics doit maintenant trouver un dosage qui maintienne l’activité de SQY51 tout en permettant des injections répétées avec une tolérance acceptable.