Duchenne : à Guyancourt, une méthode pour les mutations ultra-rares

À Guyancourt, SQY Therapeutics travaille sur un problème inhabituel de l’industrie pharmaceutique : comment développer un médicament lorsque la mutation à cibler ne concerne qu’un nombre infime de patients ? Une étude publiée dans Molecular Therapy Nucleic Acids décrit une méthode de sélection conçue pour ces cas ultra-rares. Sur 59 molécules testées contre une mutation de la myopathie de Duchenne, elle a conduit au candidat préclinique DMD-SQY16.

La myopathie de Duchenne est provoquée par des mutations qui empêchent la production normale de dystrophine, une protéine indispensable aux muscles. Certains oligonucléotides antisens peuvent contourner une mutation en faisant « sauter » une partie du message génétique. Quatre traitements utilisant ce principe ont déjà reçu une autorisation accélérée aux États-Unis. Mais ils ne correspondent, selon l’étude, qu’aux mutations d’environ 27 % des patients.

Pour les autres, la diversité des mutations pose un problème de méthode autant que de médecine. Un développement classique devient difficile lorsqu’un candidat ne s’adresse potentiellement qu’à quelques personnes. L’équipe de SQY Therapeutics cherche donc à écarter les mauvaises pistes le plus tôt possible, avant d’engager des études précliniques plus poussées.

L’étude sur l’exon 16 montre comment. Les chercheurs ont d’abord constitué une bibliothèque de 59 oligonucléotides en tricyclo-DNA et mesuré leur capacité à restaurer la dystrophine dans des cellules musculaires provenant d’un patient. Les molécules les plus actives ont ensuite été examinées pour leur comportement dans le plasma, leurs interactions avec les protéines sanguines et d’éventuels effets sur la coagulation ou le complément.

Le résultat le plus parlant est celui d’une molécule qui semblait meilleure que les autres sur certains critères d’efficacité. Elle n’a pourtant pas été retenue : les tests ont fait apparaître un signal défavorable sur la coagulation. DMD-SQY16, légèrement moins performant sur certains essais, présentait un meilleur compromis. La méthode consiste précisément à ne pas confondre puissance en laboratoire et bon candidat-médicament.

DMD-SQY16 a ensuite provoqué le saut de l’exon 16 dans plusieurs muscles chez la souris et le primate non humain. Dans des muscles humains tridimensionnels cultivés à partir des cellules d’un patient, la restauration de dystrophine a atteint jusqu’à 47 % du niveau d’un muscle sain, à la concentration expérimentale la plus élevée. Une étude pilote de quatre semaines chez le primate n’a pas fait apparaître de signal significatif sur la coagulation ou l’activation du complément. Ces résultats restent précliniques : des études réglementaires de toxicologie sont encore nécessaires avant d’envisager une administration à un patient.

Ce programme ne doit pas être confondu avec SQY51, autre molécule de l’entreprise destinée à une mutation différente de Duchenne et déjà testée chez des patients. DMD-SQY16 constitue pour l’instant un exemple d’application de cette méthode à une mutation beaucoup plus rare.

À Guyancourt, SQY Therapeutics réunit désormais sur un même site les principales étapes de ce travail. Issue de recherches menées à l’UVSQ, l’entreprise a transféré en 2025 ses activités de recherche au Parc Ariane, dans un laboratoire de 850 m² qui rassemble notamment synthèse d’oligonucléotides tricyclo-DNA et évaluation préclinique. C’est cette chaîne locale, du dessin de dizaines de molécules à l’élimination des mauvaises candidates, que la publication met aujourd’hui à l’épreuve.