Myélome : à Lille, une piste pour comprendre la résistance au traitement

À Lille, des chercheurs ont trouvé dans la moelle osseuse un indice pour comprendre pourquoi certains patients atteints d’un myélome multiple répondent mal au daratumumab associé au lénalidomide. Leur étude montre que la différence ne se joue pas seulement dans les cellules cancéreuses : l’état des cellules immunitaires qui les entourent est lui aussi associé à l’efficacité du traitement.

Cette combinaison thérapeutique a pourtant démontré son efficacité. Dans l’essai international de phase III IFM2017-03, mené chez 295 patients âgés et fragiles, l’association daratumumab-lénalidomide, avec de la dexaméthasone limitée aux deux premiers cycles, a porté la médiane de survie sans progression à 53,4 mois, contre 22,5 mois avec l’association lénalidomide-dexaméthasone. Mais ces résultats collectifs ne disent pas pourquoi certains patients répondent beaucoup moins bien que d’autres.

Pour chercher une explication, les chercheurs ont examiné 21 prélèvements de moelle osseuse réalisés avant traitement chez des participants du bras daratumumab-lénalidomide de cet essai. Ils ont comparé 11 patients ayant atteint au moins une très bonne réponse partielle dès le début du troisième cycle à 10 autres dont la baisse du composant monoclonal restait inférieure à 75 % au début du septième cycle.

L’analyse cellule par cellule révèle un environnement plus inflammatoire chez les patients qui répondent moins bien. Cette activité touche notamment les monocytes, certains lymphocytes T et les cellules cancéreuses elles-mêmes. La voie NF-κB, qui régule une partie des réactions inflammatoires, apparaît particulièrement active.

Le daratumumab se fixe sur les cellules du myélome et les marque pour que le système immunitaire les repère. Les cellules tueuses naturelles (NK) peuvent alors les reconnaître grâce à un récepteur appelé CD16 et participer à leur destruction. Or, chez les patients qui répondent moins bien, ces cellules expriment moins de CD16 et présentent des signatures génétiques associées à une activité destructrice réduite. Les monocytes montrent également moins de signatures liées à la phagocytose, le mécanisme qui leur permet d’engloutir des cellules ciblées.

L’inflammation pourrait donc perturber plusieurs mécanismes dont dépend l’efficacité du traitement. Les chercheurs n’ont toutefois pas établi ce qui vient en premier : la tumeur peut déclencher l’inflammation, l’environnement inflammatoire peut modifier la tumeur, ou les deux peuvent s’entretenir.

À partir de ces observations, l’équipe a construit une signature moléculaire de huit gènes liés à la voie NF-κB. Elle a ensuite testé sa capacité à distinguer différents profils de réponse. Dans une cohorte externe de 28 patients suivis à Montpellier, dont les prélèvements précédaient le daratumumab, le modèle atteint une AUC de 0,81. Cette évaluation ne suffit toutefois pas à établir sa capacité à prédire la réponse à une combinaison daratumumab-lénalidomide administrée selon un protocole uniforme.

Les chercheurs ont aussi testé le modèle à partir de prélèvements sanguins. Sur 40 échantillons issus de l’essai IFM2017-03, il atteint une AUC de 0,77 lors d’une validation croisée en cinq groupes. Ces résultats évaluent sa capacité à distinguer des profils dans les échantillons étudiés, pas à prédire avec fiabilité la réponse d’un patient : la signature ne peut pas encore guider le choix du traitement.

L’étude, publiée le 5 septembre 2026 dans Biomarker Research, associe le PERSTIM lab du Centre de recherches en cancérologie de Lille (CRCLille), le service d’hématologie du CHU de Lille et la plateforme de génomique fonctionnelle de l’Université de Lille. Le CHU était aussi promoteur de l’essai IFM2017-03, conduit avec l’Intergroupe francophone du myélome et soutenu par Johnson & Johnson. Les travaux ont été financés par Johnson & Johnson et l’IFM.

L’essai a fourni les prélèvements initiaux ; les chercheurs du CRCLille les ont analysés pour comprendre les différences de réponse.