Obésité : à Lille, une étude conteste le rôle d’un gène déjà utilisé dans un essai clinique

À Lille, des chercheurs viennent de remettre en cause une hypothèse sur l’obésité qui avait déjà servi à recruter des patients dans un essai clinique international. Leur étude, publiée le 8 octobre dans Cell Reports Medicine, ne trouve pas de lien entre des variants rares du gène NCOA1 et le risque d’obésité. Or des anomalies de ce gène étaient considérées comme une piste pour identifier les patients susceptibles de bénéficier d’un traitement ciblé.

L’histoire commence en 2019. Des scientifiques montrent alors que quatorze des quinze variants rares de NCOA1 identifiés chez des personnes souffrant d’obésité sévère perturbent en laboratoire un mécanisme impliqué dans le contrôle de l’appétit. Chez des souris portant l’une de ces mutations humaines, les chercheurs observent également une augmentation de la consommation alimentaire et du poids.

Les résultats sont suffisamment convaincants pour faire de NCOA1 un candidat sérieux parmi les gènes responsables de certaines obésités rares. Mais une mutation qui perturbe une cellule ou provoque une prise de poids chez la souris n’est pas nécessairement la cause de l’obésité d’un patient.

Près de 200 000 profils génétiques pour trancher

C’est cette hypothèse que l’équipe d’Amélie Bonnefond et Jérôme Delplanque, à l’European Genomic Institute for Diabetes (EGID) de Lille, a voulu vérifier.

Les chercheurs ont combiné des expériences en laboratoire, des comparaisons entre personnes obèses et non obèses dans la cohorte RaDiO, puis une analyse de données génétiques issues de près de 200 000 participants à la UK Biobank.

Ils ont recherché si les porteurs des variants rares de NCOA1 étudiés présentaient davantage d’obésité ou un indice de masse corporelle plus élevé. Aucune association n’a été détectée, même pour des variants considérés comme potentiellement dommageables.

Ces 200 000 participants ne sont pas tous porteurs des mutations recherchées. Leur nombre permet cependant de confronter l’hypothèse génétique à une population bien plus vaste que celle des premières expériences.

La conclusion fragilise la classification de NCOA1 comme cause d’obésité liée à un seul gène. Elle concerne aussi un essai clinique déjà réalisé.

Un médicament testé chez 73 porteurs de NCOA1

Le setmélanotide agit sur une voie cérébrale impliquée dans la régulation de la faim. Déjà autorisé pour certaines obésités génétiques rares, il a été évalué par le laboratoire américain Rhythm Pharmaceuticals chez d’autres patients sélectionnés selon leurs anomalies génétiques.

L’essai international EMANATE, de phase 3, comprenait notamment 73 patients porteurs de variants de NCOA1.

En mars 2026, Rhythm a annoncé que les quatre groupes de l’essai avaient échoué à atteindre leur objectif principal. Dans celui consacré à NCOA1, la baisse moyenne de l’indice de masse corporelle après 52 semaines était supérieure de 4 points de pourcentage à celle du groupe placebo, mais l’écart n’était pas statistiquement concluant.

Le laboratoire a également présenté une analyse complémentaire réalisée après coup, avec une autre méthode de traitement des données manquantes. Elle faisait apparaître un écart de 6,2 points de pourcentage, cette fois statistiquement significatif. Ce résultat ne remplace pas l’analyse principale, dont l’objectif n’a pas été atteint.

L’étude lilloise ne démontre ni l’inefficacité du médicament ni la cause de cet échec. Elle remet en question une étape antérieure : sélectionner les patients sur la seule présence de variants d’un gène dont le rôle causal n’est pas établi.

À Lille, vérifier les gènes avant de cibler les traitements

Cette distinction est au cœur des recherches menées depuis des années à Lille sur la génétique des maladies métaboliques.

En 2023, l’équipe d’Amélie Bonnefond avait déjà montré, à propos du gène PCSK1, que seules certaines mutations entraînant une perte complète de fonction de la protéine étaient associées à une forme d’obésité liée à un seul gène. Toutes les anomalies détectées par un test génétique n’ont donc pas les mêmes conséquences médicales.

Avec NCOA1, le travail aboutit à une conclusion différente : même des variants jugés dommageables ne présentent pas l’association attendue avec la maladie.

Pour la médecine de précision, la conséquence est importante. Identifier une anomalie génétique ne suffit pas à déterminer qui doit recevoir un traitement ciblé. Encore faut-il démontrer qu’elle contribue réellement à la maladie que l’on cherche à soigner.

À l’EGID de Lille, les résultats conduisent ainsi les chercheurs à remettre en cause l’utilisation de NCOA1 comme critère de sélection des patients dans les futurs essais cliniques.