Une équipe lilloise a contribué à montrer qu’en génétique d’Alzheimer, la moyenne peut cacher une partie de l’histoire. Publiée le 14 septembre dans Nature Genetics, une vaste étude internationale sépare les patients selon leurs variantes du gène APOE et fait apparaître des associations qui restaient invisibles lorsque tous les profils étaient analysés ensemble.
APOE est depuis longtemps le principal facteur génétique connu des formes tardives d’Alzheimer. Sa variante ε4 augmente fortement le risque de maladie, tandis qu’ε2 est associée à un effet protecteur. Or les grandes études d’association génétique recherchent généralement des effets moyens : elles comparent des millions de variations de l’ADN chez des malades et des témoins. Si une variation compte beaucoup chez les porteurs d’ε4 mais peu chez les autres, son effet peut être dilué dans l’ensemble des données.
Les chercheurs ont donc repris l’analyse en séparant notamment 24 033 malades et 363 161 témoins de profil ε3/ε3, puis 29 122 malades et 164 206 témoins porteurs d’au moins un allèle ε4. Vingt-cinq régions génomiques atteignent le seuil statistique retenu dans l’un de ces deux groupes ou dans les deux. Six nouveaux signaux apparaissent directement dans ces analyses stratifiées. Trois autres ressortent d’analyses complémentaires liées à APOE.
L’un d’eux, proche du gène DDHD1, illustre l’intérêt de la méthode. Chez les porteurs d’ε4, une variante est associée à un risque plus faible d’Alzheimer. Cette même variante est aussi liée à une moindre expression de DDHD1, un gène intervenant dans le métabolisme des lipides et des phospholipides. Le résultat donne une piste biologique à explorer, mais ne démontre pas que DDHD1 provoque la maladie ni qu’il constitue déjà une cible thérapeutique.
Cette distinction justifie de revenir sur un sujet déjà traité à Lille. En juillet, La Clé Publique présentait une autre grande étude génétique sur Alzheimer, qui avait recensé 91 régions génomiques significativement associées à Alzheimer et aux démences apparentées. Le travail publié cette semaine ne cherche pas principalement à agrandir cette carte. Il montre que certaines associations diffèrent selon le profil APOE du patient.
Benjamin Grenier-Boley, de l’unité réunissant Université de Lille, Inserm, CHU Lille et Institut Pasteur de Lille, figure parmi les six chercheurs crédités d’une contribution égale. Jean-Charles Lambert fait partie des cinq scientifiques ayant cosupervisé l’étude ; Céline Bellenguez et Philippe Amouyel sont également coauteurs. Les auteurs remercient en outre le service de calcul haute performance de l’Université de Lille.
C’est une recherche encore en amont de la clinique, mais elle change la question posée aux immenses bases de données génétiques : non plus seulement quels variants sont associés à Alzheimer, mais chez quels profils leur effet apparaît. Pour l’équipe lilloise, ces associations constituent désormais des pistes plus ciblées à tester biologiquement.