À Lille, des chercheurs apprennent à désarmer les pompes qui rejettent les antibiotiques

Plutôt que de chercher uniquement de nouveaux antibiotiques, des chercheurs lillois travaillent depuis plusieurs années à empêcher les bactéries de se débarrasser de ceux qui existent déjà. Leur dernière molécule, BDM91531, présente une affinité pour AcrB environ cinquante fois supérieure à celle d’un composé antérieur. Cette protéine est au cœur d’une pompe qu’utilisent notamment Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae pour expulser de nombreux médicaments.

Le résultat a été publié le 4 mai dans npj Antimicrobials and Resistance et remis en avant cette semaine par l’Institut Pasteur de Lille. Il prolonge un travail mené à Lille entre chimie médicinale et microbiologie, avec des partenaires européens.

AcrAB-TolC traverse l’enveloppe de certaines bactéries à Gram négatif et peut rejeter différents antibiotiques avant qu’ils atteignent une concentration suffisante dans la cellule. Les molécules développées à Lille ne sont donc pas des antibiotiques supplémentaires : elles cherchent à bloquer AcrB pour laisser les médicaments déjà utilisés faire leur travail.

Sur ce terrain, BDM91531 apporte un gain net. Dans l’essai utilisé par l’équipe, sa concentration efficace est de 0,24 micromole par litre, contre 3,6 pour BDM88855, un composé antérieur. Les mesures de liaison à AcrB indiquent surtout une affinité d’environ 150 nanomoles par litre, contre 5 à 10 micromoles auparavant, soit un gain d’environ cinquante fois. Testée sur E. coli, la molécule renforce l’activité de plusieurs antibiotiques expulsés par AcrB. Cet effet n’est plus observé lorsque la bactérie est privée du système acrAB, ce qui confirme que la pompe est bien la cible du composé.

BDM91531 appartient à une série de molécules travaillée depuis plusieurs années. En 2023, la même filière de recherche avait déjà produit BDM91288, un composé aux propriétés pharmacocinétiques suffisamment favorables pour être testé chez la souris. Associé à une faible dose de lévofloxacine dans un modèle d’infection pulmonaire à K. pneumoniae, il améliorait significativement l’élimination bactérienne par rapport à l’antibiotique seul, même si l’effet restait inférieur à celui obtenu en multipliant par cinq la dose de lévofloxacine.

BDM91531 n’a pas encore franchi cette étape : la publication de 2026 apporte des résultats sur sa puissance, son mode de liaison et son action en laboratoire, pas une démonstration chez l’animal ou chez l’humain. Le projet EPI-4-AMR, financé depuis 2023 à hauteur de 583 952 euros par l’Agence nationale de la recherche, poursuit justement cette progression vers des molécules capables de conserver leur efficacité dans un organisme vivant.

Après plusieurs générations de composés, les équipes lilloises savent désormais accrocher beaucoup plus fermement leur inhibiteur à la pompe bactérienne et voient précisément comment il la bloque. Pour BDM91531, la prochaine difficulté commence là où s’arrête la publication de mai : conserver cette efficacité dans un organisme vivant.