À Lille, l’horloge du foie mène jusqu’aux cellules qui fabriquent la cicatrice

À Lille, une équipe de l’UMR1011 a suivi le dérèglement des rythmes biologiques observé dans des foies malades jusqu’à un changement mécanique : la contraction des cellules qui préparent la cicatrice. Publié dans la revue PNAS, son travail identifie une voie par laquelle l’horloge moléculaire intervient dès les premières étapes de la fibrose hépatique.

Les cellules stellaires du foie sont au cœur de ce processus. Au repos, elles contribuent au fonctionnement normal de l’organe. Lorsqu’une agression se prolonge, sous l’effet d’une maladie métabolique, de l’alcool ou d’une infection virale, elles changent de comportement. Elles deviennent contractiles, puis produisent notamment le collagène qui s’accumule dans le tissu. À mesure que cette réparation s’installe, le foie se rigidifie et son architecture se déforme.

L’équipe lilloise ne partait pas de rien. Dans une étude publiée en 2023, elle avait analysé les biopsies hépatiques de 290 personnes opérées pour une obésité, en utilisant l’heure de chaque prélèvement pour reconstituer les variations quotidiennes. Les principaux composants de l’horloge restaient présents dans les foies atteints de stéatose ou de stéatohépatite métabolique. En revanche, les oscillations de centaines de gènes et de métabolites se brouillaient à mesure que la maladie progressait.

La nouvelle publication cherche la conséquence cellulaire de ce dérèglement. Après l’étude d’échantillons humains présentant différents niveaux de fibrose, les chercheurs ont modifié l’activité de plusieurs rouages de l’horloge dans des modèles cellulaires. La diminution de l’activité de BMAL1 réduit l’activation des cellules stellaires. L’activation de REV-ERBα freine elle aussi leur transformation.

BMAL1 et REV-ERBα agissent ainsi par une voie impliquant la transgéline, une protéine qui organise le cytosquelette, l’armature interne de la cellule. Dans un essai où la traction exercée par les cellules rétracte un gel de collagène, la transgéline apparaît comme un relais de leur capacité à se contracter. L’intérêt est d’intervenir en amont : ce changement mécanique précède la production massive de matrice qui installe durablement la cicatrice.

Le résultat reste préclinique. Aucun médicament issu de cette voie n’a été testé chez des patients, et agir sur l’horloge d’une cellule sans perturber ses autres fonctions dans l’organisme constitue un verrou difficile. Depuis août 2025, le resmetirom bénéficie d’une autorisation conditionnelle dans l’Union européenne, mais seulement pour une partie des adultes atteints de stéatohépatite métabolique non cirrhotique avec une fibrose de stade F2 ou F3.

À Lille, ce résultat repose sur la possibilité de relier biopsies humaines, analyses moléculaires et modèles cellulaires dans un même ensemble de recherche. L’UMR1011 associe l’Inserm, l’Université de Lille, le CHU et l’Institut Pasteur. Il reste à établir si la voie identifiée peut ralentir la fibrose dans un organisme entier. Le chemin expérimental, lui, relie désormais l’heure inscrite sur une biopsie lilloise à la force exercée par une cellule sur un gel de collagène.