À Gif-sur-Yvette, un organoïde humain soumis à l’hypoxie

À Gif-sur-Yvette, des chercheurs du CEA-Joliot ont cultivé pendant quatre mois un tissu humain capable de produire un liquide proche de celui qui baigne le cerveau. Ils l’ont ensuite privé presque totalement d’oxygène pour observer, molécule par molécule, comment ce manque altère une barrière cérébrale encore difficile à étudier.

L’expérience vise l’encéphalopathie hypoxique-ischémique, une lésion qui peut survenir lorsque le cerveau d’un nouveau-né manque de sang et d’oxygène autour de la naissance. Le traitement de référence, l’hypothermie thérapeutique, réduit le risque de décès ou de handicap chez certains nourrissons, mais sa protection reste incomplète.

Pour chercher d’autres traitements, les laboratoires doivent reproduire aussi fidèlement que possible ce qui se passe dans un cerveau humain en développement. L’équipe essonnienne s’est concentrée sur le plexus choroïde, un tissu qui produit le liquide céphalorachidien et contrôle une partie des échanges entre le sang et le cerveau. Cette interface est moins étudiée que la barrière hémato-encéphalique, notamment parce qu’elle est difficile à isoler et à observer chez l’être humain.

À partir de cellules souches pluripotentes, les chercheurs ont obtenu des organoïdes reproduisant l’épithélium du plexus choroïde. Leur cavité se remplit spontanément d’un liquide analysable. Parmi les 185 protéines répertoriées dans un jeu de données sur le liquide cérébral embryonnaire humain, 130 ont également été retrouvées dans celui produit en laboratoire. Le modèle restitue donc une partie significative de l’environnement moléculaire d’un cerveau en formation.

Les organoïdes ont ensuite passé vingt-quatre heures dans une atmosphère contenant seulement 1 % d’oxygène, suivies de vingt-quatre heures de réoxygénation. Leur structure, leurs mécanismes de transport et leur production d’énergie ont été perturbés. Dans le liquide sécrété, l’abondance de 534 protéines a changé entre les conditions normales et hypoxiques.

Deux molécules retiennent particulièrement l’attention. La protéine ITM2B diminue dans le tissu du plexus, tandis que la variante d’histone H2AZ recule dans le liquide. Toutes deux sont liées à la formation et à la maturation des neurones. Elles pourraient devenir des biomarqueurs de la lésion hypoxique, à condition que leur présence soit confirmée dans des prélèvements de patients et reliée à l’évolution clinique.

Le résultat reste préclinique. Le protocole principal repose sur une seule lignée de cellules souches, d’origine féminine. L’organoïde ne comprend pas les cellules vasculaires et immunitaires d’un véritable plexus choroïde, et l’intégrité fonctionnelle de sa barrière n’a pas encore été mesurée directement.

Mené au Service de pharmacologie et immunoanalyse du CEA-Joliot, avec des partenaires à Sharjah, Budapest et Bagnols-sur-Cèze, ce travail s’inscrit dans le projet de neuroprotection néonatale INSPIE, soutenu par l’Agence nationale de la recherche à hauteur de 516 285 euros.

Les variations d’ITM2B et de H2AZ fournissent deux pistes de biomarqueurs. L’acquis le plus solide se trouve toutefois dans la coupelle de culture: à Gif-sur-Yvette, l’équipe dispose désormais d’une interface cérébrale humaine qui produit son propre liquide et peut servir à tester les effets de l’hypoxie, puis ceux de molécules neuroprotectrices.